Anti-TNF voor behandeling ziekte van Crohn

Het volgende nieuwsbericht over de behandeling van de symptomen van de ziekte van Crohn is al wel enige tijd oud, maar is wel leuk leesvoer voor degene die graag wat meer willen weten over Humira en de werking ervan. Dit artikel is vertaald door Google Translate en komt van de website http://www.medscape.org/viewarticle/574122

Verfijning van de Therapeutische Landschap in Anti-TNF therapie voor de ziekte van Crohn: een Expert interview met David A. Schwartz, MD

Noot van de redactie:

Recente vooruitgang in de behandeling van inflammatoire darmziekten zijn gericht op de ontwikkeling van biologische middelen (bijvoorbeeld, monoklonale antilichamen, recombinante eiwitten of peptiden, antisense oligonucleotiden) gericht op het neutraliseren specifieke pro-inflammatoire proteïnen. Specifiek hebben monoklonale antilichamen gericht tumor necrosis factor (TNF)-alpha bewezen zeer effectief bij de behandeling van de ziekte van Crohn. De anti-TNF-middelen – variërend van de introductie van infliximab, een chimerisch monoklonaal antilichaam tegen TNF-alfa een decennium geleden, tot de volledig humaan IgG1 anti-TNF-alfa monoklonaal antilichaam adalimumab, goedgekeurd in het begin van 2007, aan de kort daarvoor goedgekeurde certolizumab pegol, monoklonaal antilichaam een gehumaniseerd anti-TNF Fab ‘fragment gekoppeld aan polyethyleenglycol – hebben hun werkzaamheid voor de inductie en het onderhoud van remissie bij patiënten met de ziekte van matige tot ernstige ziekte van Crohn. Deze agenten hebben opnieuw het niveau van wat wordt beschouwd als een aanvaardbare symptomatische respons op de behandeling bij de ziekte van Crohn, de weg vrijmaakt voor clinici om vooruit te kijken naar de mogelijkheid tot wijziging van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte. Tegen de achtergrond van deze voortdurende evolutie in de therapeutische arsenaal tegen de ziekte van Crohn, Medscape sprak met David A. Schwartz, MD, Associate Professor aan de Vanderbilt University School of Medicine in Nashville, Tennessee, en directeur van het IBD Centrum aan de Vanderbilt University Medical Center, de meest recente informatie over het gebruik van de TNF-antagonisten te bespreken, zoals omlijst door gegevens gepresenteerd tijdens de Digestive Disease Week (DDW) 2008.

Medscape: Op basis van uw klinische ervaring, wat zijn volgens u de belangrijkste kwesties momenteel geconfronteerd met de behandelend arts in termen van het definiëren van de rol van de TNF-antagonisten in de medische behandeling van de ziekte van Crohn, en hoe de opkomende klinische gegevens van invloed zijn dagelijkse behandeling besluiten in deze context?

Dr Schwartz: Dit is een zeer spannende tijd voor degenen onder ons die zorg dragen voor patiënten met de ziekte van Crohn. In het laatste jaar of zo, hebben we gezien de toevoeging van 3 nieuwe biologische geneesmiddelen in ons instrumentarium, met inbegrip van adalimumab, natalizumab, en certolizumab pegol. Omdat de ziekte van Crohn kan zo’n moeilijke ziekte te behandelen, is het gunstig om meer therapeutische opties. We zijn begonnen met deze nieuwe agenten in onze anti-TNF-naïeve patiënten en bij patiënten met een verzwakte respons op infliximab. Samen met deze nieuwe middelen, zijn nieuwe behandeling filosofieën begonnen te ontstaan, met inbegrip van de vroeg-interventie of top-down benadering.

Wat te doen met patiënten die eerder goed gedaan met infliximab maar verloor daarna respons is een belangrijk klinisch probleem. Twee studies voorgesteld op de DDW dit jaar de bijeenkomst keek dit probleem en gerapporteerd veelbelovende resultaten. De eerste evalueerde patiënten die waren in de 6-weken durende open-label gedeelte van de WELKOM trial [WELKOM = 26-weken open-label studie ter evaluatie van het klinische voordeel en de verdraagbaarheid van certolizumab pegol inductie en het onderhoud bij patiënten die lijden aan de ziekte van Crohn met voorafgaande verlies van respons op of intolerantie voor infliximab]. Deze 539-patiënt fase 3b multicenter studie onderzocht de werkzaamheid van certolizumab pegol bij de ziekte van Crohn patiënten die eerder hadden gekregen infliximab maar ofwel geen respons of werd intolerant. [1] In deze moeilijke deelgroep, in week 6, 62% van de patiënten een respons en 39% remissie. Deze bevindingen waren vergelijkbaar met de resultaten verkregen in de PRECiSE [gepegyleerde fragment evaluatie in ziekte van Crohn veiligheid en werkzaamheid] 2 trial suggereert dat eerdere blootstelling aan infliximab niet afneemt respons met certolizumab [2].

In een andere studie gepresenteerd op de bijeenkomst van dit jaar, Panaccione en collega’s [3] rapporteerden over de werkzaamheid van adalimumab bij patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn na infliximab falen, ze meldde de 1-jaar follow-up gegevens van een lopende open-label uitbreiding studie van GAIN [Meting Adalimumab werkzaamheid bij Infliximab non-responders] te beoordelen of het mogelijk was om respons en remissie bij deze moeilijke deelgroep te behouden. De GAIN [4] studie had aangetoond dat adalimumab significant effectiever dan placebo in het induceren van remissie bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan infliximab. In deze 1-jaars follow-up van die studie, vonden zij dat de kwijtschelding werd bewaard in 40% van de patiënten en dat 66% van de patiënten behield reactie.

Het doel van vroegtijdige interventie, of top-down behandeling, is om te proberen en de natuurlijke geschiedenis van de ziekte van Crohn te veranderen door in te grijpen met immunomodulatoren en / of biologische vroeg in het ziekteverloop. Deze aanpak was echt gebracht op de voorgrond in de studie van D’Haens en collega’s. [5] In deze studie, patiënten met vroege (diagnose in de afgelopen 4 jaar en nooit op steroïden, immunomodulatoren, of een biologische) de ziekte van Crohn werden gerandomiseerd met de standaard “step-up” behandeling (patiënten had tot 2 steroïde cursussen mislukken voordat immunomodulatoren) of “top-down” behandeling (patiënten zowel azathioprine in eerste instantie en de inductie volgorde van infliximab 5 mg / kg op 0, 2 en 6 week, de infliximab werd beëindigd op dit punt en de azathioprine voortgezet; degenen die opgelaaid, ondanks de azathioprine mochten extra infliximab infusies ontvangen). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de “top-down”-strategie waren veel meer kans om in remissie af steroïden zijn na 1 jaar (62% vs 42%, P = 03). Verkennende analyses van alle nieuwe TNF-antagonist onderzoeken hebben aangetoond superieure resultaten voor de patiënten in het begin van hun ziekte natuurlijk behandeld. [6,7] Tijdens dit jaar de bijeenkomst, Schnitzler en collega’s [8] onderzocht of de invoering van infliximab was veranderd de natuurlijke beloop van de ziekte van Crohn bij hun patiënten. In deze studie vergeleken ze het aantal operaties en hospitalisaties die in hun 614-patiëntenpopulatie zich vóór en na de start van infliximab therapie. Zij vonden dat het tempo van de grote abdominale chirurgie werd verminderd met 15% na de start van infliximab. Patiënten die waren op onderhoud (geregelde) behandeling geplaatst vanaf het begin waren ongeveer half zo vaak ziekenhuisopname nodig als patiënten episodische therapie.

Medscape: Laten we onze aandacht richten op de kwestie van de veiligheid. De meeste gegevens over de veiligheid van de anti-TNF middelen afkomstig uit de gepubliceerde literatuur reumatologie gezien de langere klinische ervaring met deze middelen in die omgeving. Tegen deze achtergrond en met de negatieve-event profiel meer ingeburgerd in reumatologie, wat kunt u ons vertellen over de algemene veiligheid van deze middelen bij de ziekte van Crohn?

Schwartz: De veiligheid van de anti-TNF middelen is van het grootste belang voor patiënten en artsen. Zoals vermeld, omdat de anti-TNF antilichamen zijn langer in reumatologie, hebben de meeste veiligheidsgegevens deze geneesmiddelen geëxtrapoleerd uit deze literatuur. Op DDW dit jaar de bijeenkomst werden de langere termijn veiligheidsgegevens gerapporteerd voor alle 3 van de TNF-antagonisten momenteel goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Crohn.

Twee studies onderzocht de veiligheid van infliximab in verschillende klinische settings. De eerste melding van de tussentijdse analyse van de ENCORE (European National Crohn Observationele) register. [9] De ENCORE register is een observationele postmarketing bewaking van de veiligheid register. ENCORE is het Europese equivalent van de TREAT registry (de ziekte van Crohn Therapy, Resource, Evaluatie en Assessment Tool), [10] en werd gelanceerd op de lange-termijn veiligheidsgegevens voor de ziekte van Crohn patiënten behandeld met infliximab of niet-biologische therapieën te verzamelen. In deze huidige studie, [9] de auteurs gerapporteerde gegevens voor de eerste 2008 patiënten die werden (1166 ontvangen infliximab) ingeschreven in dit toezicht register. De mediane follow-up was ongeveer 13 maanden. De studie auteurs geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden in dit cohort, met de totale incidentie van bijwerkingen zijn iets hoger bij de met infliximab behandelde groep (54% vs 41%), met inbegrip van een iets groter aantal ernstige infecties (2,8% vs 1,7% ). Het moet in gedachten worden gehouden dat de patiënten die infliximab waren zieker en waren meer kans om over de gelijktijdige immunosuppressiva en steroïden.

De tweede studie die de veiligheid van infliximab bestudeerd ten opzichte van het aantal ernstige bacteriële infecties bij de ziekte van Crohn patiënten behandeld met infliximab, steroïden of immunosuppressiva. [11] De auteurs opgevraagd van een gezondheidszorg gebruik database van British Columbia voor de ziekte van Crohn patiënten. Ze bijna 11.500 patiënten en 16.699 behandeling episodes geïdentificeerd met 1 van deze 3 drug klassen. In totaal zijn 104 ernstige bacteriële infecties die ziekenhuisopname vereiste werden geïdentificeerd. Het risico voor infecties was hoger bij patiënten behandeld met meerdere agents, met inbegrip van infliximab en steroïden (relatief risico [RR] = 1,4; 0,6-3.5), en de combinatie van infliximab en immunosuppressiva meer dan verdubbeld het risico (RR = 2,4; 1,2- 4,9). Steroïden alleen leek ook het risico op infectie verhogen (RR = 1,6; 0.9 tot 2.8). Laatste, infliximab alleen leek niet om het risico voor ernstige bacteriële infecties te verhogen. Deze bevindingen geven meer steun aan het begrip monotherapie bij gebruik van een anti-TNF agent.

Colombel en collega’s [12] rapporteerden over de algemene veiligheid van adalimumab ziekte van Crohn klinische trials. De onderzoekers beoordeeld het veiligheidsinformatieblad van alle van de ziekte de centrale Crohn proeven met behulp van deze agent, dit was inclusief 2228 patiënten. Zij vonden dat het aantal gemelde ernstige infecties niet was veranderd van de eerste analyse van bijna 1500 patiënten in 2006 (6/100 patiëntjaren vs 5,2 per 100 patiëntjaren) en was vergelijkbaar met de resultaten gerapporteerd voor andere anti-TNF-middelen.

In een andere studie voorgesteld op de DDW 2008, Lichtenstein en collega’s [13] gemeld op lange termijn veiligheidsgegevens voor certolizumab pegol. Veiligheid gegevens werden samengevoegd en geanalyseerd van 6 fase 2-4 studies. De auteurs ontdekten dat het totale risico van de behandeling optredende bijwerkingen was 61% bij patiënten behandeld gedurende 6 maanden of langer met certolizumab pegol in vergelijking met 41% voor degenen die placebo kregen. Van de nota, het leek alsof het tempo van de bijwerkingen nam niet toe met de duur van de blootstelling en de vlakten na 6 maanden behandeling.

Bovendien Siegel en collega’s [14] een meta-analyse van alle volwassen Crohn TNF antagonist klinische trials om de snelheid van non-Hodgkin bepalen bij patiënten die met deze klasse middelen. De analyse omvatte slechts studies die een follow-up hadden van ten minste 48 weken, dit onder 8843 patiënten uit 26 studies. De tarieven werden vervolgens vergeleken met de verwachte snelheid van de SEER [Surveillance Epidemiology & Einde Resultaten] register en met de schattingen uit een meta-analyse uitgevoerd onlangs om de snelheid van lymfoom geassocieerd met immunomodulator gebruik bij inflammatoire darmziekten vast te stellen. [15] Zij vonden dat het totale risico van lymfoom met een anti-TNF-middel was laag, maar verhoogde, met een snelheid van 5,5 per 10.000 patiëntjaren.

Medscape: Adalimumab is goedgekeurd door de FDA in het begin van 2007 voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn. Nu we ongeveer 1 jaar post-approval, nieuwe gegevens werden voorgesteld op de DDW dit jaar de bijeenkomst met betrekking tot deze volledig humaan IgG1 anti-TNF-alfa monoklonaal antilichaam. Wat kun je ons vertellen over deze studies?

Dr Schwartz: Een aantal studies gepresenteerd op de bijeenkomst van dit jaar hebben nieuwe gegevens verstrekt over adalimumab. Ik denk dat de 2 meest uitdagende van deze onderzocht de lange termijn remissie met adalimumab en de voordelen van aanpassing van de dosering. Panaccione en collega’s [16], die de 1-jaars open-label follow-up gegevens voor patiënten die werden opgenomen in de CHARM (Crohn proces van het volledig menselijke antistof Adalimumab voor remissiebehoud) proces. [CHARM was een 56-weken durend onderzoek dat 854 patiënten deelnamen met de ziekte van matige tot ernstige vormen van de ziekte van Crohn en adalimumab geëvalueerd voor het onderhoud van klinische remissie.] Patiënten die deze 56-week CHARM studie in aanmerking kwamen om te rollen in een open-label extensie studie waarin deze behandeld met adalimumab mochten de doseringsschema ze op waren in CHARM (40 mg om de andere week of 40 mg per week) voort te zetten. Patiënten mochten veranderen wekelijkse dosering als ze opgelaaid of verloren respons (totale behandeling, 2 jaar). Een totaal van 467 patiënten namen deel aan dit open-label extensie studie. De gegevens toonden aan dat de kwijtschelding leek te zijn zeer duurzaam, met 79% van de 123 gerandomiseerde responders [patiënten met ≥ 70-punt daling van de ziekte van de uitgangswaarde van Crohn Activity Index (CDAI) score in week 4], die in remissie waren aan het einde van de CHARM proces in staat om remissie te behouden tijdens de ander 1-jarig open-label extensie.

De tweede studie onderzocht een belangrijk onderwerp in de klinische praktijk. Sandborn en collega’s [17] betrof de vraag of het nuttig is het verkorten van de doseringsinterval met adalimumab voor die patiënten die een verzwakt reactie. Artsen zeker doen dit met infliximab met goed succes, maar hebben weinig begeleiding met betrekking tot de vraag of dit een effectieve optie voor patiënten die adalimumab. In deze studie hebben de auteurs onderzocht die patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd in CHARM voor adalimumab 40 mg eenmaal per week, die moest de wekelijkse dosering te verhogen met adalimumab tijdens het proces. In de CHARM studie, bij / na week 12, werden de patiënten toegestaan om te bewegen op een stapsgewijze manier om open-label om de andere week en dan naar open-label wekelijkse dosering met adalimumab voor fakkels of non-respons. Van de 260 patiënten in eerste instantie gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per week, 71 (27%) moest uiteindelijk veranderen in wekelijkse dosering als gevolg van fakkels of non-respons. Negenenveertig (69%) van deze patiënten waren in staat om het verkrijgen van een respons (100-punt daling van de CDAI) en 32 (45%) konden bereiken remissie. Er was geen duidelijke klinische of demografische factor leek de noodzaak voor wekelijkse dosering voorspellen. Deze gegevens suggereren dat dosisverhoging met adalimumab is een redelijke strategie voor patiënten.

Medscape: Wat is naar uw klinische ervaring, zijn de belangrijkste factoren om te overwegen als onderdeel van een uitgebreide strategie bij het selecteren van de meest geschikte eerste agent voor de biologische (dat wil zeggen, TNF-antagonist)-naïeve patiënt?

Dr Schwartz: De belangrijkste factoren die een rol spelen wanneer het proberen om te beslissen over een behandeling optie voor een individuele patiënt zijn de veiligheid en werkzaamheid van het middel. Zoals we eerder veiligheid en werkzaamheid zijn vergelijkbaar tussen de 3 anti-TNF therapieën die momenteel beschikbaar zijn voor de ziekte van Crohn. Daarom is de andere belangrijke factoren die ik rekening houden bij het bepalen van een agent te schrijven voor een anti-TNF-naïeve patiënt zijn therapietrouw kwesties, voorkeur van de patiënt, en de wijze van levering. We weten uit studies gedaan met 5-aminosalicylzuur bij colitis ulcerosa die therapietrouw met voorgeschreven behandeling is belangrijk voor het behoud vergeving. [18] Zo is voor de minderheid van patiënten met een geschiedenis van nonadherence, infliximab het voordeel dat de patiënt om heeft komen in de kliniek voor een infusie in om te worden behandeld. Zo kunnen artsen om te controleren hoe de patiënt doet en laboratoriumonderzoek te verkrijgen indien nodig. In mijn praktijk, voor de meerderheid van de patiënten, ik over het algemeen presenteren alle 3 TNF-antagonist opties en laat de patiënt zijn / haar therapie te selecteren. De meeste patiënten vinden de mogelijkheid van subcutane behandeling met een mum van tijd weg van het werk moest worden aantrekkelijk. Inderdaad, een studie gepresenteerd tijdens DDW dit jaar de bijeenkomst weerspiegelt deze voorkeur. In deze kleine studie werden 50 patiënten met een inflammatoire darmziekte stuurde een enquête over hun mening over de anti-TNF-middelen en de wijze en het tijdschema van de levering. [19] Vierenvijftig procent van de respondenten de subcutane toedieningsweg de voorkeur. Bovendien 100% van patiënten die meededen aan zowel intraveneuze en subcutane anti-TNF voorkeur subcutaan. De belangrijkste redenen voor deze voorkeur opgenomen dat de infusies pijnlijke waren evenals de autonomie die subcutane toediening verstrekt.

Medscape: Waren er nog andere gegevens gepresenteerd tijdens DDW 2008 of in de recente literatuur, die kunnen helpen om deze informatie in een betere klinische context?

Dr Schwartz: Zoals eerder besproken, is dit een zeer spannende tijd voor clinici die de behandeling van patiënten met een inflammatoire darmziekte. Er zijn verschillende nieuwe therapeutische mogelijkheden en we zijn steeds beter op de verbetering van de patiënten de kwaliteit van leven en het voorkomen van complicaties in verband met de ziekte van Crohn. Dit werd weerspiegeld in een studie gepresenteerd tijdens DDW 2008. Feagan en collega’s [20] gerapporteerde gegevens waarbij het effect van certolizumab pegol op kwaliteit gecorrigeerde levensjaren voor onderwerpen in de twee 26 weken durende inductie en onderhoud proeven, PRECiSE 1 en PRECiSE 2. In deze analyse werd een significante winst in kwaliteit gecorrigeerde levensjaren waargenomen met certolizumab pegol in beide studies: PRECiSE 1 (0.0659, p = .001); PRECiSE 2 (0.0690, p = 0,015).

Bovendien zijn onderzoekers blijkt nu dat het gebruik van anti-TNF middelen kunnen de natuurlijke geschiedenis van de ziekte van Crohn te veranderen. Zoals eerder besproken, Schnitzler en collega’s [8] vertoonde een 15% vermindering van de noodzaak van grote abdominale chirurgie ziekte van Crohn patiënten na de start van infliximab therapie.

Gezien de geringe verhoogd risico op infectie en lymfomen met anti-TNF, zoals hierboven vermeld, niet alle ziekte van Crohn of waarborgen moet behandeling met een biologische. In het ideale geval moeten artsen in staat zijn om de patiënten die zouden kunnen profiteren het meest van vroegtijdige interventie met een anti-TNF-middel voordat ze zich ontwikkelen complicaties op te sporen. We zijn inderdaad steeds beter in om dit te doen, als 2 studies gepresenteerd tijdens de vergadering van dit jaar onderstreept. Onderzoekers gerapporteerde gegevens over de voorspellende waarde van nieuwe serologische markers (anti-laminarine IgA en anti-chitine IgA) die helpen voorspellen agressieve ziekte van Crohn. [21,22] Deze markers lijken geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een strictuur of fistels en met een hogere kans op chirurgie.

Deze activiteit wordt ondersteund door een onafhankelijke studiebeurs van Abbott.